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武德四年(622年)，唐高祖李渊任命李靖为行军总管，随赵郡王李孝恭征讨盘据长江中下游的萧铣。九月，李靖趁长江水位暴涨、萧铣疏于防备之机，率军从夔州出三峡，顺江东下，以迅雷不及掩耳之势，一举攻至江陵城下，迫使萧铣投降。李靖率军进入江陵后，军纪严明，秋毫无犯，江南各州郡闻风归附。李靖因功授上柱国，封永康县 公，任检校荆州刺史。接着，李靖率军南下广西，派人到各州进行招抚，使岭南地区96个州，60多万户归顺唐朝。于是，李靖又被任命为岭南道抚慰大使、检校桂州总管。
武德六年(623年)，辅公袥在江南重新起兵反唐。高祖以李孝恭为元帅，李靖为副元帅前往讨伐。李靖出其不意地先攻破辅公袥的水军，接着率轻装唐军直趋丹阳，俘虏了辅公袥，彻底平定江南。之后，李靖先后出任东南道行台兵部尚书、检校扬州大都督长史。
武德八年(625年)，突厥犯太原，李渊命李靖为行军总管，领江淮兵一万北上抵御突厥，同年任检校安州大都督。武德九年四月，李靖在灵州与突厥颉利可汉激战一天，迫使颉利引兵北撤。不久，任灵州道行军总管。
公元627年，唐太宗李世民即位，先后任命李靖为刑部尚书、检校中书令、兵部尚书。
贞观三年(629年)，太宗决定大举反击突厥，命李靖为定襄道行军总管，统兵20万，分六道出击突厥。贞观四年正月，李靖亲率三千精骑趁黑夜攻下颉利可汉的牙帐所在地定襄。太宗称赞说：“昔李陵提步卒五千，不免身降匈奴，尚得名书竹 帛。卿以三千轻骑，深入虏庭，克复定襄，威振北狄，实古今未有。
”于是进封李靖为代国公。二月，李靖又率一万精骑突袭阴山，俘虏突厥兵一千余帐。接着趁大 雾向铁山急进，一举攻破颉利可汉的牙帐，生擒颉利可汉，为患中原多年的东突厥从此灭亡。李靖因灭东突厥之功，获加光禄大夫，拜尚书右仆射。
贞观八年(634年)，西北土谷浑犯境，李靖主动请缨出征，太宗即任命李靖为西海
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